Las causas no tumorales de exceso de estrógenos
AUMENTO actividad de la aromatasa
Además de los tumores, otras condiciones se han asociado con excesiva aromatización de testosterona a los estrógenos y los andrógenos, lo que resulta en la ginecomastia. Por ejemplo, una forma familiar de la ginecomastia se ha descubierto, en la que los miembros de la familia afectados tienen una elevación de la actividad de la aromatasa extragonadales (6). Mutaciones de ganancia de función Novel en el cromosoma 15 han sido descritas como causantes de la ginecomastia, posiblemente mediante la formación de promotores crípticos que conducen a más de expresión de la aromatasa (66). Más recientemente, el polimorfismo de un romatase citocromo P45019 (CYP19) se ha encontrado para ser asociado con la ginecomastia (17). A s dijo, la obesidad puede causar el exceso de estrógenos mediante el aumento de actividad de la aromatasa en el tejido adiposo. Además, el hipertiroidismo induce ginecomastia través de varios mecanismos, incluyendo aumento de la actividad de la aromatasa (64).
DESPLAZAMIENTO DE ESTRÓGENOS DE SHBG
Otra causa de la ginecomastia de exceso de estrógenos incluye los desplazamientos de esteroides de la globulina fijadora de hormonas sexuales (SHBG). La SHBG se une con avidez andrógenos más que el estrógeno. Por lo tanto, cualquier condición o medicamento que puede desplazar a los esteroides de SHBG, se desplazará más fácilmente de estrógeno, lo que permite mayores niveles circulantes de estrógenos. Los medicamentos pueden causar ginecomastia por numerosos mecanismos, además de desplazamiento de SHBG. Estos medicamentos y su mecanismo se tratarán en una sección posterior.
TESTOSTERONA disminuido y resistencia a los andrógenos
Además de aumento de la producción de estrógenos, disminución de los niveles de testosterona pueden causar una elevación en la relación de andrógenos a estrógenos, producir ginecomastia. El hipogonadismo primario, con su reducción de la testosterona en suero y el aumento de los niveles de LH en suero aumenta la producción de estradiol testicular y se asocia con un aumento de la relación de andrógenos a estrógenos. El síndrome de Klinefelter, ocurren en el 1 de cada 500 hombres que poseen un cariotipo XXY e insuficiencia testicular primaria, cuenta con ginecomastia, así, de nuevo probablemente secundaria a la disminución de la producción de testosterona, compensatorios aumento de la secreción de LH, la sobreestimulación de las células de Leydig y el exceso relativo de estrógenos. Además, cualquier enfermedad testicular adquirida resultante en hipogonadismo primario como orquitis, traumatismo, o radiación viral y bacteriana también puede promover la ginecomastia por los mismos mecanismos (45). Por último, deficiencias de la enzima en la vía de síntesis de la testosterona a partir del colesterol también dan lugar a niveles de testosterona deprimidas y por lo tanto un aumento relativo de los estrógenos.La deficiencia de reductasa 17-oxoesteroide, la enzima que cataliza la conversión de androstendiona y testosterona a estrona y estrona a estradiol, por ejemplo, hará que la elevación y la androstenediona en estrona, el cual es entonces más aromatizada a estradiol (9).
El hipogonadismo secundario, si es lo suficientemente grave, se traduce en bajos niveles de testosterona sérica y efecto del estrógeno sin oposición de la mayor conversión de los precursores adrenales a estrógenos (45). Por lo tanto, los pacientes con síndrome de Kallmann, una forma de hipogonadismo secundario congénita con anosmia, también desarrollan ginecomastia. De hecho, la deficiencia de andrógenos (hipogonadismo) de cualquier causa que constituye la mayoría de los casos de ginecomastia.
Los síndromes de resistencia a andrógenos, incluyendo feminización testicular completa y parcial (por ejemplo, síndrome de Reifenstein) se caracterizan por la ginecomastia y grados variables de pseudohermafroditismo. Síndrome de Kennedy, una enfermedad neurodegenerativa, también se asocia con la disminución de testosterona eficaz debido a un receptor de andrógenos defectuoso (64). La ginecomastia es el resultado combinado de la disminución de la capacidad de respuesta de andrógenos en el nivel del pecho y el aumento de los niveles de estrógeno como resultado de la elevación de precursores de andrógenos de estradiol y estrona. Como tal, los andrógenos en estas enfermedades no son reconocidos por los tejidos periféricos, incluyendo el de mama y la pituitaria. Resistencia a los andrógenos en los resultados de la hipófisis en elevados niveles séricos de LH y el aumento de la testosterona circulante. El aumento de testosterona en suero a continuación, se aromatiza periféricamente, la promoción de la ginecomastia. Por lo tanto, la ginecomastia es el resultado de un aumento de los niveles de estradiol que surgen debido a la falta de respuesta de andrógenos sin oposición.
OTRAS ENFERMEDADES
Otros estados de la enfermedad también han dado lugar a la ginecomastia.
Los hombres con enfermedad renal en fase terminal pueden haber reducido la testosterona y gonadotropinas elevadas. Esta falla testicular primaria aparente puede entonces conducir a un mayor desarrollo de mama (26).
La ginecomastia de la enfermedad hepática, sobre todo cirrosis, no tiene una etiología clara.Algunos han especulado que la ginecomastia es el resultado del exceso de producción de estrógenos, posiblemente secundario a un aumento de extraglandular aromatización de la androstenediona, que puede haber una disminución del aclaramiento hepático en pacientes con cirrosis. Sin embargo, la administración de testosterona a pacientes con cirrosis, provoca un aumento de estradiol, pero disminuye la prevalencia de la ginecomastia (3, 19, 54). Por lo tanto, aunque la asociación de la ginecomastia con enfermedad hepática es evidente, los datos actuales son contradictorios y el mecanismo sigue siendo poco clara.
Como se dijo anteriormente, tirotoxicosis se asocia con ginecomastia. Los pacientes a menudo tienen el estrógeno elevado que puede resultar de un efecto estimulante de la hormona tiroidea en la aromatasa periférica. La testosterona también puede aumentar posiblemente debido al aumento de la tiroides hormona estimulada por la SHBG, la testosterona libre es generalmente normal. Desde SHBG se une la testosterona con más avidez que el estradiol, hay una mayor proporción de estradiol libre a la testosterona libre.Por lo tanto, con la testosterona normal y aumento de estrógeno, hay un elevado de estrógeno a la relación de la testosterona. Además, la LH también se incrementa, lo que también puede estimular la síntesis de estrógenos testicular (14, 26).
La ginecomastia también puede seguir a trastornos de la columna vertebral. La mayoría de los pacientes con trastornos de la médula espinal se muestran los niveles de testosterona deprimidas y, de hecho, pueden desarrollar atrofia testicular con hipogonadismo resultante y la infertilidad. Algunos han especulado que esto puede resultar de infecciones recurrentes del tracto urinario, el aumento de la temperatura del escroto, y una vejiga neuropática, que en última instancia causan adquirió insuficiencia testicular primaria. El mecanismo exacto, sin embargo, sigue siendo difícil de alcanzar (28).
Realimentación ginecomastia se refiere al desarrollo de los senos en los hombres se recuperan de un estado de desnutrición (23). Aunque la mayoría de los casos una regresión dentro de los siete meses, la etiología de este fenómeno no ha sido totalmente dilucidado.
Pacientes con VIH también pueden desarrollar ginecomastia. Hay una alta incidencia de deficiencia de andrógenos debido a causas multifactoriales, incluyendo hipogonadismo primario y secundario (45).
DROGAS
Un porcentaje significativo de la ginecomastia es causada por medicamentos o sustancias químicas exógenas que resultan en un aumento de efecto del estrógeno. Esto puede ocurrir por varios mecanismos: 1) que poseen intrínseca propiedades similares al estrógeno, 2) que aumentan la producción endógena de estrógenos, o 3) que suministran un exceso de un precursor de estrógeno (por ejemplo, testosterona o androstenediona) que puede ser aromatizada a los estrógenos. Ejemplos de medicamentos que causan ginecomastia se enumeran en las Tablas 2 y 3. Contactar con cremas vaginales con estrógenos, por ejemplo, puede elevar los niveles circulantes de estrógenos. Dado que algunas de las cremas contienen estrógenos sintéticos, que no pueden ser detectados por ensayos cualitativos estrogénicos estándar. Una crema de embalsamamiento que contienen estrógeno se ha reportado que causa ginecomastia en empresarios de pompas fúnebres (4, 21). Un aerosol estrógeno tópico, que se utiliza para el alivio de los sofocos menopáusicos puede causar ginecomastia en niños a través de contacto con la piel (73). El uso recreativo de la marihuana, la heroína, la metadona y las anfetaminas también se ha asociado con ginecomastia (53). Las hierbas que contienen fitoestrógenos también pueden causar ginecomastia. Se ha sugerido que las causas digitálicos ginecomastia debido a su capacidad para unirse a receptores de estrógeno (26, 61). La aparición de la ginecomastia se ha descrito en los fisicoculturistas y atletas después de la administración de andrógenos aromatizable. La ginecomastia se presumiblemente causada por un exceso de estrógenos debido a la conversión de andrógenos en estrógenos por la aromatasa enzimas periféricos (12) circulante.
Los medicamentos que causan ginecomastia por mecanismos inciertos:
Medicamentos cardiacos y antihipertensivos:
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Las sustancias psicoactivas:
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Medicamentos para enfermedades infecciosas:
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Las drogas de abuso:
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Otros:
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Las drogas y sustancias químicas que producen una disminución en los niveles de testosterona, ya sea por causar daño testicular directa, mediante el bloqueo de la síntesis de testosterona, o bloqueando la acción de andrógenos pueden producir ginecomastia. Por ejemplo, fenotrin, un componente químico en productos de desinfección, que poseen actividad antiandrogénica, se ha atribuido como la causa de una epidemia de ginecomastia entre los refugiados haitianos en los centros de detención de EE.UU. en 1981 y 1982 (11). Los medicamentos quimioterapéuticos, tales como agentes alquilantes, hacen que las células de Leydig y el daño de células germinales, lo que resulta en hipogonadismo primario. La flutamida, un anti-andrógeno usado como tratamiento para el cáncer de próstata, bloques de acción de los andrógenos en los tejidos periféricos, mientras que los bloques cimetidina receptores de andrógenos. Ketoconazol, por otro lado, puede inhibir enzimas esteroidogénicas requeridos para la síntesis de la testosterona. 5α-reductasa, finasterida y dutasterida que reducen la conversión de testosterona a dihidrotestosterona pueden causar ginecomastia (71). La espironolactona causa ginecomastia por varios mecanismos. Al igual que el ketoconazol, puede bloquear la producción de andrógenos por la inhibición de enzimas en la ruta sintética de la testosterona (es decir, 17a hidroxilasa y 17-20-desmolasa), pero también puede bloquear la unión al receptor de la testosterona y la dihidrotestosterona (69). Además de la disminución de los niveles de testosterona y los efectos biológicos, espironolactona también desplaza estradiol a partir de SHBG, el aumento de los niveles de estrógenos libres. Por otro lado, la eplerenona es más específico para el receptor de mineralocorticoides y menos asociado con efectos antiandrogénicos tales como la ginecomastia (56). Puede revertir el dolor ful ginecomastia inducida por espironolactona en pacientes con cirrosis (18). El etanol aumenta la relación de andrógenos a estrógenos e induce la ginecomastia por múltiples mecanismos también. En primer lugar, se asocia con un aumento de SHBG, lo que disminuye los niveles de testosterona libre. En segundo lugar, aumenta el aclaramiento hepático de la testosterona, y en tercer lugar, que tiene un efecto tóxico directo sobre los mismos (45) testículos. Desafortunadamente, además de los medicamentos indicados, una multitud de otros causan ginecomastia por mecanismos desconocidos
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